El cuarto transbordador espacial de la NASA, y último de su tipo en volar al espacio. Realizó su primera misión espacial hace exactamente 30 años entre el 3 y el 7 de octubre de 1985. En esa primera misión llevaba material «clasificado» del Departamento de Defensa de EE.UU: (D.O.D. en inglés). Fue lanzado desde el Kennedy Space Center, con 22 minutos de retraso por un problema en un motor de hidrógeno líquido. Esta misión se denominó STS-51-J, en la cual el lanzamiento colocó a la nave en una órbita a 406 Km de la tierra, y en esos 4 días realizó 64 órbitas o vueltas a la tierra con una inclinación orbital de 28,5 grados. La tripulación estaba compuesta por: Karol J. Bobko (comandante), Ronald J. Grabe (piloto), David C. Hilmers (especialista de misión), Robert L. Stewart (espcialista de misión) y William A. Pailes (especialista de carga). Durante esta misión el comandante se convirtió en el primer astronáuta en volar en 3 transbordadores distintos. La misión finalizó el 7 de octubre de 1985 aterrizando en la pista 23 de la Base Aérea Edwards de la U.S. Air Force, en California.
Este transbordador realizó 33 misiones espaciales, durante 25 años de servicio, incluyendo 5 misiones secretas para las Fuerzas Armadas de EE.UU. Además llevó a muchos astronautas desde y hacia la estación espacial. Era 3,5 toneladas más liviano que el Transbordador Columbia.
Era considerado el «caballo de batalla» de la flota de transbordadores de la NASA. Esta nave transportó muchas tripulaciones y equipamiento al espacio, volando en 7 oportunidades a la estación rusa MIR, y en 11 veces a la estación Espacial Espacial Internacional. Ha llevado numeroso material para la construcción de la Estación Espacial Internacional, incluyendo el módulo de laboratorio de EE.UU. denominado «Destiny».
El Atlantis fue el primer transbordador en lanzar una sonda interplanetaria, durante una misión de 4 días de duración en 1989, lanzando a la sonda «Magallanes». Este tipo de operación la realizó en varias oportunidades como nave «lanzadora en órbita».
A principios del 2005, se le realizaron diversas mejoras a la nave, consistentes en instalación de paracaídas de frenado, nuevas líneas de cañería e instalación eléctrica para misiones de mayor duración, nuevo aislamiento de las puertas del tren de aterrizaje, mejora de la dirección del tren de nariz, instalación del sistema de acoplamiento con la estación MIR, instalación de cámara de descompresión para operar con la Estación Espacial Internacional, instalación del sistema de acoplamiento Orbiter e instalación de sistemas de cabina «glass cockpit».
